Ziektes ontwapenen met moleculaire lijm
Veel van de op dit moment beschikbare medicijnen zijn niet specifiek genoeg om effectief complexe ziektes zoals kanker, neurodegeneratieve ziektes en diabetes te genezen. Daarnaast vermindert de resistentie voor medicijnen de effectiviteit van bestaande therapie毛n. Om deze problemen aan te pakken, ontwierp biomedisch ingenieur Eline Sijbesma kleine moleculen die specifieke ziekte-eiwitten ontwapenen door ze vast te plakken aan andere eiwitten. Deze kunnen leiden tot stabielere en effectievere medicatie en bovendien bijdragen aan een nieuwe therapie voor resistente borstkanker, waar op dit moment geen behandeling voor bestaat. Sijbesma verdedigt haar proefschrift op 2 december op de 黑料福利网.
Als je je de cel voorstelt als de kleinste fabriek van het leven, dan zijn de eiwitten de machines in deze fabrieken die al het werk doen. Vergelijkbaar met machines in een productielijn, werken de eiwitten niet in afzondering; ze hebben elkaar nodig om te functioneren. Fysieke interacties tussen eiwitten cre毛ren essenti毛le signaalnetwerken, waardoor cellen snel en adequaat kunnen reageren op externe signalen. Bij ziekte functioneert vaak een enkel eiwit niet goed, of is te actief. Een medicijn van moleculaire grootte kan dan aan dit ziekte-gerelateerde eiwit binden om de activiteit te corrigeren. Hierdoor kan de normale functie van de eiwitten herstellen. Helaas is deze aanpak niet altijd succesvol en dan weten de zieke cellen alsnog de behandeling te ontlopen.
Twee is beter dan 茅茅n
Eline Sijbesma, promovenda in de onderzoeksgroep Chemical Biology geleid door professor Luc Brunsveld: 鈥�Waarom richten we ons op een enkel eiwit? En niet op het maken van medicijnen die binden aan een complex van twee eiwitten?鈥� Sijbesma鈥檚 hypothese is dat als we moleculen kunnen ontwikkelen die de interactie tussen twee eiwitten stabiliseren, we daarmee het ziekte-eiwit vast kunnen te 鈥榣ijmen鈥� aan een 鈥榬egulatie-eiwit鈥�. Hiermee worden de slechte activiteiten van het ziekte-eiwit tegengehouden. Daarnaast zijn deze moleculen veel selectiever omdat ze alleen binden aan het eiwitcomplex en niet aan twee individuele eiwitten, wat resulteert in minder bijwerkingen.
Stevig en sterk
Samen met de University of California San Francisco (UCSF) en de Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR), heeft Sijbesma verschillende strategie毛n uitgeprobeerd om nieuwe medicijnen te ontdekken. De onderzoekers maakten daarvoor gebruik kleine moleculen (鈥榝ragmenten鈥�) als startpunt. Sijbesma: 鈥淲e hebben verschillende fragmenten met de gewenste eigenschappen ge茂dentificeerd en op een slimme manier gecombineerd om 茅茅n nieuw molecuul te vormen met zelfs nog betere eigenschappen. We hebben laten zien dat het nieuwe molecuul inderdaad tegelijkertijd kan binden aan twee eiwit-partners, wat het eiwitcomplex maar liefst 40 keer sterker maakt.鈥�
Borstkanker
De ontwikkeling van deze 鈥榤oleculaire lijmen鈥� heeft groot potentieel voor specifieke soorten resistente borstkanker. Bij deze ziekte is vaak sprake van een overactieve receptor (Oestrogeen Receptor 伪). Huidige medicatie probeert zijn activiteit direct te blokkeren maar deze benadering is niet effectief. In , bewijst Sijbesma dat het stabiliseren van de interactie van deze receptor met een regulerend eiwit een veelbelovende strategie is. Sijbesma: 鈥淒eze receptor staat erom bekend afgeremd te worden door een specifiek eiwit (14-3-3蟽). Daarom hebben we moleculaire lijmen ontworpen die de receptor stevig kan 鈥榲astmaken鈥� aan dit eiwit en het daarmee inactiveert.鈥�
Meer dan kanker
De belangrijkste innovatie van haar onderzoek vindt Sijbesma het tot stand brengen van het onderliggende biologische concept van een moleculaire 鈥榣ijm鈥� voor twee eiwitten. Dit kan leiden tot nieuwe werkwijzen in medicijnontwikkeling en de behandeling van verschillende ziektes. Sijbesma: 鈥淒eze aanpak is namelijk niet beperkt tot toepassing in borstkanker. In de toekomst kan het bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapie毛n voor ziektes als neurodegeneratie, ontstekingsziekten, taaislijmziekte en diabetes.鈥�
Titel van proefschrift: 鈥楽tabilization of protein-protein interactions as a drug discovery strategy; fragments as a muse鈥�. Begeleiders: Prof. Luc Brunsveld, 黑料福利网, Dr. Christian Ottmann, 黑料福利网. Partners: University of California San Francisco (UCSF), Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR).